Odense Midtby ligger på åens venstre bred og syd for Den Fynske Hovedbane. Den afgrænses af Vestre og Østre Stationsvej, Hans Mules Gade, Frue Kirkestræde, Brogade, Odense Å, Filosofgangen, Kirkegårds Allé, Assistens Kirkegård, Grønløkkevej og Vesterbro. Den førindustrielle bys udtryk er tydelige i byplanens net af smågader, tre middelalderkirker og Odense Slot ved Kongens Have, mens det ældste rådhus er afløst af det nuværende fra 1883 med senere udvidelser. Det meste af bygningsmassen i dette ældste Odense er i øvrigt om- eller nybygget og fremstår stærkt uensartet i proportioner og stil. I en periode udnyttede en række industrier, at arbejdskraft og marked var for hånden; det gjaldt fx fremstilling af maskiner, klæde, sukker, øl og tobak, og da disse virksomheder forsvandt, åbnedes nye muligheder for byen. Fabrikskomplekset efter Brandts Klædefabrik, der lukkede i 1977, blev et sindbillede på kontinuitet, da det i 1980’erne omskabtes til et mangfoldigt kultur- og rekreationsområde.
Kontinuitet var derimod ikke på dagsordenen, de to gange byrådet traf store beslutninger om vejtrafikken gennem Midtbyen. Efter 2. Verdenskrig voksede trafikken, og både byen og den snævre viadukt under jernbanen var et problem for forbindelsen til og fra havnen, som dengang var anderledes aktiv. Den første beslutning medførte anlæggelsen af den firsporede Thomas B. Thriges Gade fra Østre Stationsvej til Albani Torv. Gaden skabte fra 1970 den ønskede forbindelse og blev stærkt trafikeret, men også en barriere gennem byen og et dybt indgreb i småhuskvarteret omkring H.C. Andersens Hus; måske landets mest berygtede byomdannelse. I slipstrømmen af gennembruddet opførtes i 1973 højhuset ved Fisketorvet på 44 m, dengang Midtbyens eneste. Efter årtiers debatter førte den anden beslutning til gadens lukning fra 2014. Herved frigjordes en bred zone til byggeri og blød trafik, letbanen føres igennem, og de adskilte kvarterer bliver genforbundet. Som en prop for enden af den nedlagte motorgade står fra 2019 det 60 m høje TBT Tower. H.C. Andersenkvarteret øst for snittet er Odenseturismens hotspot. Det blev renoveret, og de lave husrækker har fået selskab af ODEON og et stort hotel.
Fra det åbne areal omkring rådhuset trækker Vestergade med tilstødende handelsgader vestpå gennem et tætbygget kvarter, hvor både huse og butikker gradvis får et mere ydmygt præg. Vesterbrokvarterets mange toetagers småhuse fra industrialiseringen er dog blevet et populært sted at bosætte sig. Fjernest i byområdet afløses karréstrukturen af nyere stokbebyggelse og et andet omdannet industrianlæg, Sukkerkogeriet.