Перейти до вмісту

Морфін

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Морфін
Назва за IUPAC (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol
Інші назви Morphine, морфій
Ідентифікатори
Номер CAS 57-27-2
PubChem 5288826
Номер EINECS 200-320-2
DrugBank DB00295
KEGG D08233
Назва MeSH D03.132.577.249.562.571, D03.605.497.607.587, D03.633.400.686.607.587 і D04.615.723.795.576.571 Редагувати інформацію у Вікіданих
ChEBI 17303
Код ATC N02AA01
SMILES CN1CC[C@]23[C@@H]4[C@H]1CC5=C2C(=C(C=C5)O)O[C@H]3[C@H](C=C4)O
InChI 1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1
Номер Бельштейна 93704 Редагувати інформацію у Вікіданих
Властивості
Молекулярна формула C17H19NO3
Молярна маса 285,34 г/моль
Тпл 255 °C
Ткип 190 °C
Кислотність (pKa) 8.18
Фармакологія
Біодоступність 100% (внутрішньовенно); 20–40% (перорально); 36–71% (ректально)[1]; 10% (інтраназально)
Метаболізм печінковий 90%
Період напіввиведення 2–3 г
Виділення через нирки 90%, жовчні протоки — 10%
Шляхи введення внутрішньовенно (в/в), внутрішньом'язово (в/м), підшкірно (п/ш), інгаляція (вдихання речовини при її випаровуванні при високих температурах), перорально, інсуфляція(інші мови) (вдихання) та ректально
Небезпеки
Індекс ЄС 200-320-2
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Інструкція з використання шаблону
Примітки картки

Морфі́н[2] (лат. Morphine, застарілий варіант назви — морфій[3]) — алкалоїд маку снодійного (лат. Papaver somniferum), що належить до групи морфінанових алкалоїдів, підкласу бензилізохінолінових алкалоїдів(інші мови), класу ізохінолінових алкалоїдів(інші мови)[4][5]. Морфін міститься в молочному соку опійного маку, в якому його близько 10–20 %[6].

Історія

[ред. | ред. код]
Перший синтезований морфін з колекції Музею хімії та фармації Університету Чилі.

Морфін вперше виділив з опіуму німецький фармаколог Фрідріх Зертюрнер у 1804 році[7]. Саме Зертюрнер назвав морфін на честь бога сновидінь у давньогрецькій міфології — Морфея, сина Гіпноса, бога сну.

Одноразові ін'єкції морфію в металевій бляшанці; військове спорядження часів Другої світової війни. Фотографія з колекції Музею свободи, Нідерланди.

Морфін був першим алкалоїдом опіуму, отриманим у чистому вигляді. Однак широкого розповсюдження морфін набув після винайдення ін'єкційної голки в 1853 році. Його досі використовують (під суворим державним контролем) для зняття сильного болю. Широке застосування морфіну під час Американської громадянської війни в США призвело до появи «армійської хвороби» (морфінової залежності), яка залишила величезну кількість солдатів залежними від морфіну протягом десятиліть після війни[8][9]. У 19 столітті Заспокійливий сироп місіс Вінслоу(інші мови), який містив морфін, продавався як «чудодійний засіб» від болю при прорізуванні зубів у дітей[10].

У 1874 році хімік і фізик Чарльз Ромлі Елдер Райт(інші мови) синтезував з морфіну діацетилморфін, відомий як героїн, який набагато сильніший за морфін за своїми знеболювальними та наркотичними властивостями[11].

Знаходження в природі

[ред. | ред. код]

Морфін та інші мофінанові алкалоїди містяться в рослинах родів мак, місяцесім'янник(інші мови), синоменін(інші мови), стефанія, рідше - в рослинах родів коккулус(інші мови), окотея(інші мови), кротон та триклізія(інші мови).

Основний шлях біосинтезу морфіну в рослині: L-тирозин → L-ДОФА → ретикулін → салутаридин → тебаїн → кодеїн, перетворення відбуваються під дією відповідних ферментів.

Морфін отримують із молочного соку опійного маку (опію), що виділяється при надрізуванні незрілих коробочок опійного маку; вміст морфіну в опію-сирці досягає 10–20 %, а мінімальна концентрація — близько 3 %, тоді як інші сорти маку містять менше морфіну.

Для екстракції морфіну з біологічного матеріалу використовують методи, основані на екстрагуванні водою, підкисленою сірчаною або щавлевою кислотою. Також застосовують екстрагування морфіну спиртом, підкислення щавлевою кислотою.

Покази до застосування

[ред. | ред. код]
Ампула об'ємом 1 мл, що містить морфін гідрохлорид, з концентрацією 10 мг/мл.

Використовується як сильнодійне наркотичне знеболювальне для активного лікування раку[12], для полегшення сильного гострого болю (біль, який починається раптово, має певну причину і, як очікується, зникне, якщо усунути причину болю) та сильного хронічного болю у людей, яким не призначають інші знеболювальні засоби. Він діє, змінюючи реакцію мозку та нервової системи на біль[13].

Фізико-хімічні властивості

[ред. | ред. код]

Молекула морфіну має 5 асиметричних атомів вуглецю. Тому у морфіну є багато ізомерів, в тому числі α, β і γ-ізомери. Фізичні властивості ізомерів трохи різняться, особливо — показники оптичного обертання.

Опійний мак містить лише один стереоізомер, (-)-морфін. (+)-Морфін був отриманий в результаті синтезу і не має фармакологічних властивостей (-)-морфіну.

Розчинність:

Похідні морфіну, які широко застосовуються

[ред. | ред. код]

Морфін досить легко окислюється, утворюючи т. з. ψ-морфін.

Властивості моногідрату морфіну

[ред. | ред. код]
Моногідрат морфіну

Безбарвні призматичні кристали, гіркого смаку. При тривалому впливі світла морфін темніє.

Густина: 1,317 (20 °C, г/см³)

Розчинність:

Фізичні властивості морфіну гідрохлориду

[ред. | ред. код]
  • Білі голчасті кристали або білий кристалічний порошок; злегка жовтіючий або сіріючий при зберіганні[22].
  • Розчинний у воді (1 г — у 17,5 мл води, у 0,5 мл киплячої води), розчинний у спирті (1 г — у 52 мл, у 6 мл за 60 °C), повільно розчинний у гліцерині, нерозчинний у хлороформі та ефірі. Несумісний з лугами[22].
  • Розчини стерилізують при 100 °C протягом 30 хв, для стабілізації додають 0,1 н. розчин хлористоводневої кислоти до рН 3,0-3,5.
  • Оптичне обертання водного розчину -97 — -99 (2 %).

Синтез

[ред. | ред. код]

Перший повний синтез морфіну здійснив хімік Маршалл ДеМотт Ґейтс(інші мови)-молодший[23] у 1952 році (цей синтез складається з 31 етапу) і залишається широко використовуваним прикладом загального синтезу[24]. Цей метод синтезу морфіну є одним з перших прикладів реакції Дільса-Альдера в контексті повного синтезу[25].

Повідомлялося про численні інші синтези, зокрема, дослідницькими групами Райса[26], Еванса[27], Фукса[28], Паркера[29], Овермана[30], Мюльцера-Траунера[31], Уайта[32], Табера[33], Троста[34], Фукуями[35], Гійоу[36] та Сторка[37]. Через стереохімічну складність цієї поліциклічної речовини(інші мови) і, як наслідок, складність синтезу, Майкл Фрімантл висловив думку, що дуже малоймовірно, що хімічний синтез може бути достатньо економічно ефективним, щоб конкурувати з вартістю виробництва морфіну з опійного маку[38]. У 1973 році було оголошено, що команда з Національного інституту охорони здоров'я США розробила метод повного синтезу морфіну, кодеїну і тебаїну, використовуючи кам'яновугільну смолу як вихідний матеріал.

З початку 1990-х років синтез алкалоїду морфіну продовжував вдосконалюватися, і хіміки нарешті досягли задовільного загального синтезу, але мають намір вдосконалювати його далі[39].

Дія та метаболізм

[ред. | ред. код]

Морфін має низьку (50 %) біодоступність при ентеральному прийманні.

При внутрішньовенному введенні морфін інтенсивно поглинається тканинами, протягом 10 хвилин після внутрішньовенного введення 96–98 % морфіну зникає із системного кровотоку.

Пік концентрації при внутрішньом'язовому введенні спостерігається через 7–20 хвилин.

У фармакологічному відношенні морфін є повним агоністом мю-опіоїдних рецепторів, діючи на обидва їх підтипи.

Агоністичний вплив морфіну на опіатні рецептори супроводжується зниженням рівня свідомості, відчуттям тепла, сонливістю і ейфорією (у деяких осіб при первинному введенні препарату розвивається дисфорія).

Метаболіти морфіну виводяться в основному нирками, невеликою мірою — з жовчю. Період напіввиведення морфіну складає в середньому 1,9 годин (у толерантних осіб цей показник може змінюватися). До 8 % введеної дози виділяється у незміненому вигляді. За 8 год виводиться 80 % введеної дози морфіну, за 24 год — 64-90 %, через 72-100 год у сечі визначають лише сліди морфіну.

Симптоми відміни можуть початися вже через 6 годин після прийому останньої дози. Фізичні симптоми, схожі на симптоми грипу, зазвичай тривають 3-5 днів, тоді як психологічні симптоми, відомі як постгостра абстиненція (включаючи тривогу, нездатність відчувати задоволення, депресію, дратівливість, перепади настрою, зниження енергії, погану концентрацію, безсоння і стрес) тривають довше, а деякі можуть не зникати тижнями[40].

Метаболізм та метаболіти

[ред. | ред. код]

Найважливіші метаморфози морфіну, що відбуваються в організмі людини, включають глюкуронізацію 3-ОН фенольної групи та 6-ОН спиртової групи з утворенням морфіну 3-ОН-β-D-глюкуроніду (M3G) (60%) та морфіну 6-O-β-D-глюкуроніду (M6G) (10%)[41], які відбуваються в мікросомах печінки; 3-глюкуронізація переважає над 6-глюкуронізацією для природного (-)-морфіну, тоді як для неприродного (+)-морфіну відбувається зворотна реакція. Основним шляхом метаболізму морфіну є глюкуронізація, що каталізується ферментами УДФ-глюкуронозилтрансферазою (UGT), які поділяються на чотири родини (UGT1, 2, 3 і 8). Здатність до глюкуронування морфіну варіює між людьми, і поліморфізми UGT2B7 є можливою причиною цієї варіації. Основний метаболіт морфіну, морфін-3-глюкуронід (M3G), є аналгетично неактивним, антагонізує морфін і викликає стимулюючі ефекти, такі як міоклонус, судоми та алодинія. З іншого боку, мінорний метаболіт, морфін-6-глюкуронід (M6G), має більш знеболювальні властивості, ніж морфін. Більша частина знеболювального ефекту при лікуванні морфіном пов'язана з метаболітом M6G, а не з самим морфіном; крім того, M6G менш пригнічує дихання[42].

Токсикологія

[ред. | ред. код]

Морфінізм

[ред. | ред. код]

Морфінова наркоманія (морфінізм[43][44]) з'явилася незабаром після того, як був винайдений метод застосування морфію шляхом підшкірного впорскування. Томас де Квінсі залишив есе «Сповідь англійського пожирача опіуму» (1821), в якому детально описав, як розвивається морфінова наркотична залежність. Наприкінці XIX століття німецькі солдати і офіцери, що поверталися з франко-пруської війни 1870—1871 року виявлялися морфіністами чи не в половині випадків. Багато солдатів в умовах воєнних дій кололи собі морфін, який став у той час доступним і модним стимулюючим і заспокійливим засобом. У 1879 році в одній з робіт з'явився опис хвороби, що отримала назву «солдатської». Водночас майже будь-які хвороби в американській армії лікували опієм.

На початку XX століття багато лікарів ставали морфіністами. У лікарському середовищі існувала думка, що лікар, який розуміє згубність морфінізму, здатний за необхідності самостійно застосувати морфій для себе, уникаючи згубної пристрасті завдяки інформованості. Практика показала, що думка ця була помилковою. Михайло Булгаков (автор оповідання «Морфій(інші мови)»[45]) деякий час був морфіністом[46], проте повністю вилікувався від наркоманії завдяки самовідданій допомозі своєї першої дружини. Лев Толстой в «Анні Кареніній» описує, як головна героїня пристрастилася до морфіну після того, як його вперше застосували до неї для полегшення болю при других пологах[47].

Чимало творчих особистостей скочувалися в пастку морфінізму. Так, Едіт Піаф у кінці життя була змушена вдаватися до ін'єкцій навіть під час своїх виступів. До числа жертв морфію можна віднести Володимира Висоцького.

Гостра токсичність морфіну

[ред. | ред. код]

Летальна доза морфіну для деяких способів введення[джерело?]

Тварина Спосіб введення LD50 мг/кг
Пацюки внутрішньо 270
внутрішньовенно 46
Миші внутрішньо 670
внутрішньовенно 200
Собаки внутрішньовенно 316

Дії при отруєнні морфіном

[ред. | ред. код]

При отруєнні морфіном використовують антагоністи опіоїдних рецепторів, зокрема — налорфін (агоніст-антагоніст) і налоксон (антагоніст). Завдяки конкуренції за рецептори, налорфін зменшує прояви всіх ефектів морфіну — ейфорію, нудоту, запаморочення, відновлює нормальне дихання.

Летальна доза

[ред. | ред. код]

Летальна доза морфіну[48] для дорослого становить 0,1-0,5 г. При морфінізмі смертельна доза може зростати до 3-4 г внаслідок розвитку звикання.[49]

Виявлення морфіну

[ред. | ред. код]

Реакції з реактивами групового осадження алкалоїдів.

Морфін дає осад з реактивами групового осадження алкалоїдів (реактиви Бушарда, Драгендорфа, Майера, Зонненшейна та ін.)

Кольорові реакції. Морфін дає реакції з концентрованою азотною кислотою (криваво-червоне, що переходить в оранжево-жовте). З реактивом Ердмана (концентрована сірчана кислота з концентрованою азотною кислотою) дає червоно-жовте забарвлення. З реактивом Фреда (концентрована сірчана кислота з молібденовою кислотою) дає фіолетове забарвлення. З реактивом Манделіна (концентрована сірчана кислота з ванадієвою кислотою) дає фіолетове забарвлення. З реактивом Марки (концентрована сірчана кислота і формальдегід) дає фіолетове забарвлення.

Реакція Пелагрі.

При нагріванні морфіну з концентрованими соляною та сірчаною кислотами він перетворюється на апоморфін, який дає позитивну реакцію Пелагрі. Виконання реакції Пелагрі на морфін дещо відрізняється від способу виконання цієї реакції на апоморфін. При виконанні реакції Пелагрі на морфін і кодеїн їх переводять до апоморфіну шляхом нагрівання з концентрованими соляною та сірчаною кислотами, а потім додають решту реактивів, необхідних для протікання цієї реакції.

Виконання реакції. У пробірку вносять кілька крапель хлороформної витяжки, яку випарюють насухо. До сухого залишку додають 1-2 краплі концентрованої соляної кислоти. Після розчинення сухого залишку в цій кислоті в пробірку вносять 1-2 краплі концентрованої сірчаної кислоти і суміш нагрівають на водяній бані до повного випаровування соляної кислоти. Після цього рідину ще нагрівають протягом 15 хв, потім охолоджують і додають 2-3 мл води. Якщо при цьому утворюється осад, то його розчиняють у кількох мілілітрах розведеної соляної кислоти. Отриманий розчин нейтралізують 10%-м розчином карбонату натрію і додають 2-3 краплі спиртового розчину йоду. При цьому з'являється зелене забарвлення. Після додавання 0,5-1,0 мл діетилового ефіру та збовтування водний шар зберігає зелене забарвлення, а ефірний набуває пурпурово-червоного. Надлишок йоду заважає цій реакції, так як його забарвлення маскує забарвлення кінцевого продукту реакції. У реакцію Пелагрі дають і інші речовини (кодеїн, етілморфін, діацетіл морфін, апоморфін та ін.)

Реакція з хлоридом заліза (III). У порцелянову чашку вносять кілька крапель хлороформної витяжки, яку при кімнатній температурі випарюють насухо. До сухого залишку додають 1-2 краплі свіжоприготовленого 2%-го розчину хлориду заліза (III). При наявності морфіну з'являється синє забарвлення.

Реакція з йодноватною кислотою (HIO3). При збовтуванні розчину морфіну, слабо підкисленою сірчаною кислотою, з розчином йодноватної кислоти або розчином йодату калію (KIO3), що не містить йодидів, виділяється вільний йод, який при збовтуванні з хлороформом переходить в хлороформний шар, фарбуючи його у фіолетовий колір.

У цю реакцію дають і деякі домішки, які переходять в хлороформну витяжку при виділенні морфіну з біологічного матеріалу. Тому реакцію з HIO3 можна застосувати для виявлення морфіну в препараті і сумішах лікарських речовин, а також у добре очищених витяжках з біологічного матеріалу.

Реакція з гексаціаноферратом (III) калію і хлоридом заліза (III). Ця реакція заснована на тому, що гексаціаноферат (III) калію окисляє морфін і перетворюється на гексаціаноферат (II) калію, який взаємодіє з хлоридом заліза (III). При цьому утворюється берлінська лазур, що має синє забарвлення. Реакцію з гексаціанофератом (III) калію виконують так: до водного розчину досліджуваної речовини додають кілька крапель суміші розчинів гексаціаноферата (III) калію і хлориду заліза (III). При наявності морфіну з'являється синє забарвлення або такого ж кольору осад.

Цю реакцію дають і деякі домішки, які з біологічного матеріалу переходять у алкалоідні витяжки. Тому реакцію з гексаціанофератом (III) калію застосовують для виявлення морфіну в лікарських сумішах і в добре очищених витяжках з біологічного матеріалу.

Метод хроматографії.

На лінію старту на хроматографічній пластинці наносять 1-2 краплі хлороформної витяжки. Правіше на відстані 2-3 см на лінію старту наносять краплю розчину «свідка» (0,01%-й розчин морфіну в хлороформі). Плями на платівці підсушують на повітрі. Потім пластинку вносять в камеру для хроматографування, насичену парами розчинників (ефір, ацетон, 25%-ий аміак у співвідношенні 40:20:2). Камеру щільно закривають кришкою. Після того, як система розчинників підніметься на 10 см вище лінії старту, пластинку виймають з камери, підсушують на повітрі і обприскують реактивом Драгендорфа, модифікованим по Муньє.

При наявності морфіну плями цього алкалоїду на хроматографічній пластинці набувають рожево-бурого забарвлення (Rf = 0,18 ± 0,01).

Виявлення морфіну за УФ-та ІЧ-спектрами. Розчин морфіну в етиловому спирті має максимум поглинання при 287 нм. У 0,1 н. розчині гідроксиду натрію максимуми поглинання морфіну спостерігаються при довжинах хвиль, рівних 250 і 296 нм. У 0,1 н. розчині сірчаної кислоти морфін має максимум поглинання при 284 нм. Водні розчини гідрохлориду та сульфату морфіну мають максимум поглинання при 285 нм.

В ІЧ-області спектру основа морфіну (диск з бромідом калію) має основні піки при 805, 1243, 1448, і 945 см−1.

Фотоколориметричний метод визначення морфіну

[ред. | ред. код]

Для фотоколориметричного визначення морфіну застосовують метод, заснований на реакції цього алкалоїду з кремне-молібденовою кислотою, в результаті якої виникає синє забарвлення (за В. П. Крамаренко).

Техніка визначення. У мірну колбу місткістю 25 мл вносять 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію K2SiO3, 4 мл води, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти і 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію. Через 3 хв додають 2 мл досліджуваного розчину і 5 мл 6%-го розчину аміаку. Через 10 хв об'єм рідини доводять водою до мітки і вимірюють оптичну щільність пофарбованого в синій колір розчину за допомогою фотоелектроколориметрії ФЕК-М (світлофільтр червоний, кювету 3 мм). Як розчин порівняння беруть суміш, що складається з 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти, 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію, 5 мл 6%-го розчину аміаку і 13 мл. води.

Розрахунок утримання морфіну в пробах проводять за калібрувальним графіком. Для побудови калібрувального графіка в 6 мірних колб місткістю по 25 мл кожна вносять по 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію, 4 мл води, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти і 2 мл 5%-го розчину молібдати амонію. Через 3 хв у колби вносять відповідно по 0,1; 0,5; 0,8; 1,0; 1,5 і 2,0 мл стандартного розчину (в 1 мл стандартного розчину міститься 2 мг гідрохлориду морфіну), а далі надходять, як зазначено вище.

Цей метод дозволяє визначати від 0,2 до 4 мг морфіну в пробі.

Законодавче регулювання. Зберігання та правила відпуску

[ред. | ред. код]

Відпуск та застосування в різних країнах

[ред. | ред. код]

Судово-медична експертиза

[ред. | ред. код]

Причинами проведення судово-медичної експертизи можуть бути гострі отруєння та морфінізм. Гострі отруєння морфіном можливі при передозуванні, з метою самогубства або при помилковому введенні замість іншого лікарського засобу.[52]

У разі отруєння морфіном при судово-медичному дослідженні трупа спостерігаються розлиті рясні трупні плями синюшно-червоного кольору, звуження зіниць (може і не зберігатися), ціаноз слизових оболонок. При аутопсії виявляють венозне повнокров'я внутрішніх органів; гістологічно відзначаються ознаки циркуляторних розладів, зокрема субсерозні крововиливи і ознаки повнокров'я.[52]

Виявлення морфіну в біологічному матеріалі

[ред. | ред. код]

Морфін не руйнується в тканинах і органах протягом тривалого часу. При судово-хімічному дослідженні його можна виявити за кілька місяців після поховання. Для судово-хімічного аналізу використовують кров і сечу, а також шлунок, частини тонкого кишечника з вмістом, тканини печінки, селезінки, нирки, легень, головного та спинного мозку.[52]

Якісне виявлення морфіну в біологічному матеріалі проводять за допомогою деяких реактивів, для яких характерні кольорові реакції при взаємодії з морфіном: реактив Марки (для алкалоїдів опію, розчин формальдегіду в концентрованій сірчаній кислоті); реактив Манделіна (розчин ванадата натрію в концентрованій сірчаній кислоті).[52]

Реактив Марки утворює червоно-фіолетове забарвлення в присутності морфіну, цією реакцією можна виявити до 0,05 мкг речовини в пробі. Реактив Манделіна дає фіолетове або блідо-рожеве забарвлення[52].

Щоб відрізнити морфін від кодеїну та інших подібних йому алкалоїдів (за винятком героїну) використовують хлорид окисного заліза. При наявності морфіну в нейтральному розчині при додаванні цього реактиву розчин забарвлюється синім[52].

Кількісне визначення морфіну, проводять з допомогою колориметрії.[52]

Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ Jonsson T, Christensen CB, Jordening H, Frølund C (April 1988). The bioavailability of rectally administered morphine. Pharmacology & Toxicology. 62 (4): 203—5. doi:10.1111/j.1600-0773.1988.tb01872.x. PMID 3387374.
  2. ↑ МОРФІН — ЕТИМОЛОГІЯ | Горох — українські словники. goroh.pp.ua (укр.). Процитовано 2 травня 2025.
  3. ↑ МОРФІЙ — ЕТИМОЛОГІЯ | Горох — українські словники. goroh.pp.ua (укр.). Процитовано 2 травня 2025.
  4. ↑ П. О. Безуглий, 2008, С.420-421
  5. ↑ Communications, EBCONT. Opium-Alkaloide. roempp.thieme.de. Архів оригіналу за 23 вересня 2020. Процитовано 9 травня 2025.
  6. ↑ Морфін. empendium.com (укр.). Процитовано 2 травня 2025.
  7. ↑ Brook, Karolina; Bennett, Jessica; Desai, Sukumar P. (1 квітня 2017). The Chemical History of Morphine: An 8000-year Journey, from Resin to de-novo Synthesis. Journal of Anesthesia History. 3 (2): 50—55. doi:10.1016/j.janh.2017.02.001. ISSN 2352-4529.
  8. ↑ Drug Addiction in the Military. Black Bear Lodge (амер.). Процитовано 8 травня 2025.
  9. ↑ Morphine and Addiction in the 1930s. Talbott Recovery (амер.). 30 липня 2018. Процитовано 2 травня 2025.
  10. ↑ Bonnet, Philippe (15 квітня 2016). Cocaine for soldiers and opiates for teething babies: exploring the history of drug use. BBC (брит.). Архів оригіналу за 11 квітня 2021. Процитовано 20 квітня 2025.
  11. ↑ C.R.A., Wright (5 квітня 2004). eureka... On the Action of Organic Acids and their Anhydrides on the Natural Alkaloids. adhpage.dilaudid.net. Процитовано 2 травня 2025.
  12. ↑ Murphy, Patrick B.; Patel, Preeti; Barrett, Michael J. (2025). Morphine. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30252371.
  13. ↑ Morphine: MedlinePlus Drug Information. medlineplus.gov (англ.). Процитовано 2 травня 2025.
  14. ↑ Морфіну гідрохлорид, опис активної речовини та структурна формула. Фармацевтична енциклопедія (укр.). Процитовано 2 травня 2025.
  15. ↑ Morphine hydrochloride (trihydrate) EP Reference Standard CAS 6055-06-7 Sigma Aldrich.
  16. ↑ NCATS Inxight Drugs — MORPHINE HYDROCHLORIDE TRIHYDRATE. drugs.ncats.io (англ.). Процитовано 2 травня 2025.
  17. ↑ PubChem. Morphine monohydrate. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (англ.). Процитовано 2 травня 2025.
  18. ↑ Морфіну сульфат. compendium.com.ua (укр.). Процитовано 2 травня 2025.
  19. ↑ МОРФІНУ СУЛЬФАТ, інструкція, застосування препарату МОРФІНУ СУЛЬФАТ Таблетки по 0,005 г № 50 (10х5) у блістерах. mozdocs.kiev.ua. Процитовано 2 травня 2025.
  20. ↑ PubChem. Morphine Tartrate. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (англ.). Процитовано 2 травня 2025.
  21. ↑ Bender, K. I.; Ardentova, N. N. (1979). [Characteristics of the effect of antorphine on biochemical processes]. Farmakologiia I Toksikologiia. 42 (4): 358—362. ISSN 0014-8318. PMID 477955.
  22. ↑ а б Морфин — описание вещества, фармакология, применение, противопоказания, формула. РЛС® (рос.). Процитовано 2 травня 2025.
  23. ↑ Chida, Noritaka (2011). Recent advances in the synthesis of morphine and related alkaloids. Topics in Current Chemistry. 299: 1—28. doi:10.1007/128_2010_73. ISSN 0340-1022. PMID 21630507.
  24. ↑ Marshall D. Gates, Chemist to First Synthesize Morphine, Dies : Rochester News. web.archive.org. 10 жовтня 2021. Процитовано 9 травня 2025.
  25. ↑ Gates, Marshall; Tschudi, Gilg (1 квітня 1956). The Synthesis of Morphine. Journal of the American Chemical Society. 78 (7): 1380—1393. doi:10.1021/ja01588a033. ISSN 0002-7863.
  26. ↑ Rice, Kenner C. (1 липня 1980). Synthetic opium alkaloids and derivatives. A short total synthesis of (.+-.)-dihydrothebainone, (.+-.)-dihydrocodeinone, and (.+-.)-nordihydrocodeinone as an approach to a practical synthesis of morphine, codeine, and congeners. The Journal of Organic Chemistry. 45 (15): 3135—3137. doi:10.1021/jo01303a045. ISSN 0022-3263.
  27. ↑ Evans, D. A.; Mitch, C. H. (1 січня 1982). Studies directed towards the total synthesis of morphine alkaloids. Tetrahedron Letters. 23 (3): 285—288. doi:10.1016/S0040-4039(00)86810-0. ISSN 0040-4039.
  28. ↑ Toth, J. E.; Hamann, P. R.; Fuchs, P. L. (1 вересня 1988). Studies culminating in the total synthesis of (dl)-morphine. The Journal of Organic Chemistry. 53 (20): 4694—4708. doi:10.1021/jo00255a008. ISSN 0022-3263.
  29. ↑ Parker, Kathlyn A.; Fokas, Demosthenes (1 листопада 1992). Convergent synthesis of (.+-.)-dihydroisocodeine in 11 steps by the tandem radical cyclization strategy. A formal total synthesis of (.+-.)-morphine. Journal of the American Chemical Society. 114 (24): 9688—9689. doi:10.1021/ja00050a075. ISSN 0002-7863.
  30. ↑ Hong, Chang Y.; Kado, Noriyuki; Overman, Larry E. (1 листопада 1993). Asymmetric synthesis of either enantiomer of opium alkaloids and morphinans. Total synthesis of (-)- and (+)-dihydrocodeinone and (-)- and (+)-morphine. Journal of the American Chemical Society. 115 (23): 11028—11029. doi:10.1021/ja00076a086. ISSN 0002-7863.
  31. ↑ Mulzer, Johann; Dürner, Gerd; Trauner, Dirk (1996). Formal Total Synthesis of (—)-Morphine by Cuprate Conjugate Addition. Angewandte Chemie International Edition in English. 35 (23-24): 2830—2832. doi:10.1002/anie.199628301. ISSN 1521-3773.
  32. ↑ White, James D.; Hrnciar, Peter; Stappenbeck, Frank (1 жовтня 1999). Asymmetric Total Synthesis of (+)-Codeine via Intramolecular Carbenoid Insertion. The Journal of Organic Chemistry. 64 (21): 7871—7884. doi:10.1021/jo990905z. ISSN 0022-3263.
  33. ↑ Taber, Douglass F.; Neubert, Timothy D.; Rheingold, Arnold L. (1 жовтня 2002). Synthesis of (−)-Morphine. Journal of the American Chemical Society. 124 (42): 12416—12417. doi:10.1021/ja027882h. ISSN 0002-7863.
  34. ↑ Trost, Barry M.; Tang, Weiping (1 грудня 2002). Enantioselective Synthesis of (−)-Codeine and (−)-Morphine. Journal of the American Chemical Society. 124 (49): 14542—14543. doi:10.1021/ja0283394. ISSN 0002-7863.
  35. ↑ Uchida, Kenji; Yokoshima, Satoshi; Kan, Toshiyuki; Fukuyama, Tohru (9 листопада 2006). Total Synthesis of (±)-Morphine. Organic Letters. 8 (23): 5311—5313. doi:10.1021/ol062112m. ISSN 1523-7060.
  36. ↑ Varin, Marie; Barré, Elvina; Iorga, Bogdan; Guillou, Catherine (2008). Diastereoselective Total Synthesis of (±)-Codeine. Chemistry – A European Journal. 14 (22): 6606—6608. doi:10.1002/chem.200800744. ISSN 1521-3765.
  37. ↑ Stork, Gilbert; Yamashita, Ayako; Adams, Julian; Schulte, Gary R.; Chesworth, Richard; Miyazaki, Yoji; Farmer, Jay J. (19 серпня 2009). Regiospecific and Stereoselective Syntheses of (±) Morphine, Codeine, and Thebaine via a Highly Stereocontrolled Intramolecular 4 + 2 Cycloaddition Leading to a Phenanthrofuran System. Journal of the American Chemical Society. 131 (32): 11402—11406. doi:10.1021/ja9038505. ISSN 0002-7863.
  38. ↑ Chemical & Engineering News: Top Pharmaceuticals: Morphine. pubsapp.acs.org. Процитовано 9 травня 2025.
  39. ↑ Reed, Josephine W.; Hudlicky, Tomas (17 березня 2015). The Quest for a Practical Synthesis of Morphine Alkaloids and Their Derivatives by Chemoenzymatic Methods. Accounts of Chemical Research. 48 (3): 674—687. doi:10.1021/ar500427k. ISSN 0001-4842.
  40. ↑ Morphine Withdrawal And Detox. Addiction Center (амер.). Процитовано 8 травня 2025.
  41. ↑ Morphine. Drugs and Lactation Database (LactMed®). Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development. 2006. PMID 30000296.
  42. ↑ De Gregori, Simona; De Gregori, Manuela; Ranzani, Guglielmina Nadia; Allegri, Massimo; Minella, Cristina; Regazzi, Mario (2012-03). Morphine metabolism, transport and brain disposition [Метаболізм морфіну, його транспорт і розподіл у мозку]. Metabolic Brain Disease. 27 (1): 1—5. doi:10.1007/s11011-011-9274-6. ISSN 1573-7365. PMC 3276770. PMID 22193538.
  43. ↑ Lenart, Kate (2017-08). Morphin. Delaware Journal of Public Health. 3 (4): 91. doi:10.32481/djph.2017.08.015. ISSN 2639-6378. PMC 8389720. PMID 34466935.
  44. ↑ Морфінізм // ФЕ
  45. ↑ Морфій та інші оповідання (слухати аудіокнигу безкоштовно) — автор Михайло Булгаков (рос.).
  46. ↑ Булгаков уживав морфій, коли працював над "Майстром і Маргаритою". ТСН.ua (укр.). 24 листопада 2015. Процитовано 15 травня 2025.
  47. ↑ Анна Кареніна — Лев Толстой, повний текст твору. www.ukrlib.com.ua. Процитовано 15 травня 2025.
  48. ↑ Morphine Overdose: How Much Morphine Can Cause Overdose? [Передозування морфіном: яка кількість морфіну може спричинити передозування?]. www.addictiongroup.org (амер.). 5 березня 2021. Процитовано 5 травня 2025.
  49. ↑ Морфин. Большая медицинская энциклопедия, Т. 15 (вид. 3-е изд). М: «Советская энциклопедия». 1981. с. 459—462.(рос.)
  50. ↑ TGA — Therapeutic Goods Administration. Архів оригіналу за 17 лютого 2007. Процитовано 2 серпня 2010.
  51. ↑ LIST OF NARCOTIC DRUGS UNDER INTERNATIONAL CONTROL (PDF). Архів оригіналу (PDF) за 26 березня 2006. Процитовано 2 серпня 2010.
  52. ↑ а б в г д е ж Морфин. Большая медицинская энциклопедия, Т. 15 (вид. 3-е изд). М: «Советская энциклопедия». 1981. с. 459—462.(рос.)

Література

[ред. | ред. код]

Посилання

[ред. | ред. код]
Таблетки Це незавершена стаття з фармакології.
Ви можете допомогти проєкту, виправивши або дописавши її.
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Морфін&oldid=45324885