hæmokromatose

Kroppens jernregulering er baseret på en tilpasning af jernoptagelsen i tolvfingertarmen og første del af tyndtarmen. Jernoptagelsen øges ved jernunderskud og nedsættes ved jernoverskud. Centralt i denne proces er et 25 aminosyre stort molekyle, hepcidin, som dannes i leveren. Netop leveren er det centrale ”sensororgan” for kroppens jernstatus. Leveren reagerer ved jernmangel ved at nedsætte syntesen af hepcidin, hvorved jernoptagelsen i tarmen øges, og jern frigøres fra depoter i makrofagerne. Omvendt øges syntesen af hepcidin ved jernoverskud og jernoptagelsen i tarmen bremses, og jernfrigørelsen fra depoter i makrofagerne hæmmes.

Leveren overvåger kroppens jernstatus, baseret på dels mængden af cirkulerende jern i blodet og dels størrelsen af leverens jerndepoter. En række proteiner bundet til levercellemembranen er her afgørende.

Mængden af cirkulerende jern er bundet til blodets transportprotein transferrin, som bindes i levercellemembranen til transferrinreceptor 1 og 2, en proces hvor også HFE-proteinet er afgørende. Ved store mængde cirkulerende jern aktiveres genet for hepcidin og dermed hæmmes jernoptagelsen. Øget jerndepoter stimulerer syntesen af hepcidin via proteinet bone morphogenetic protein 6 (BMP-6), som bindes til dets receptor (BMPR) og co-receptor hemojuvelin i levercellemembranen.

Mekanismen bag hepcidins betydning for jernoptagelsen og deponering i makrofager og leverceller sker i et samspil med "jernporten", ferroportin, som findes i membranen på de celler i tarmen, som indgår i jernoptagelsen samt på makrofager og leverceller. Ved jernoverskud øges hepcidin i blodet og bindes til ferroportin. Ferroportin-hepcidin-komplekset optages i cellerne (internaliseres), hvorved den kanal, som normalt transporterer jern ud af tarmcellen til blodet lukker, og jernfrigørelsen til blodet reduceres. På samme måde bremses frigørelsen af jern fra makrofager og leverceller til blodet.

Uanset årsag kan et betydeligt jernoverskud i kroppen føre til alvorlig sygdom, da jern under disse forhold kan forekomme i fri form, dvs. uden at være bundet til et protein, i blodet til transferrin og i cellerne til ferritin.

Frit jern kan skifte mellem to iltningstrin: Fe²⁺ og Fe³⁺, afhængig af om det optager en elektron eller afgiver en elektron:

Fe²⁺ → Fe³⁺ + e^- (oxidation), Fe³⁺ + e^- → Fe²⁺ (reduktion)

Det er denne egenskab, der ligger til grund for frit jerns funktion som kofaktor i dannelsen af frie iltradikaler (hydroxylradikal, OH^.) i den såkaldte Fenton-reaktion:

Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH^- + OH^.

Iltradikaler er yderst reaktive over for væv, hvor de vil angribe en række molekylære strukturer som lipider, proteiner og DNA, som denaturerer og giver anledning til vævsskader.

Arvelig hæmokromatose skyldes mutationer i et af generne for de proteiner, som er involveret i registreringen af kroppens jernstatus. Defekterne i generne resulterer i, at leverens "sensning" er reduceret og fører til, at dannelsen hepcidin nedsættes. Ved jernoverskud snydes kroppen herved til at fortsætte sin øgede jernoptagelse og frigørelse fra makrofager og leverceller i stedet for at bremse og reducere jernoverskuddet. Det daglige optag af jern fra tarmen ved arvelig hæmokromatose er 3-4 mg, hvor det normalt ligger på mindre end 1,5 mg daglig.

HFE-relateret hæmokromatose er langt den hyppigste variant. Tilstanden debuterer omkring 40-årsalderen, kvinder ca. 10 år efter mænd. Sygdommen arves recessivt, hvilket betyder, at det kun er personer, som har arvet tilstanden fra begge forældre, der bliver syge. Sygdommen skyldes en mutation i HFE-genet (HAMP-genet), som er lokaliseret på kromosom 6. Hyppigst er den afficerede homozygot for mutationen C282Y, hvor aminosyre nr. 82 i HFE-proteinet cystein er erstattet med aminosyren tyrosin. Homozygote benævnes oftest som C282Y/C282Y. Færre har arvet C282Y fra en forælder og H63D- eller S65C-mutation fra den anden forælder (compound heterozygot). Her benævnes tilstanden C282Y/H63D eller C282Y/S65C.

C282Y genet findes hos 8-10 % af etniske danskere og er den hyppigste genetiske disposition til sygdom i Danmark. I Danmark har henholdsvis 0,25 % og 0,36 % genet fra begge forældre (homozygote) i to danske undersøgelser.

Forekomsten varierer afhængig af, hvilken befolkning der undersøges. Sygdommen er hyppigst i den nordvesteuropæiske befolkning og hos immigranter herfra, eksempelvis i USA og Australien. Særligt i Irland, Storbritanien og Norge er forekomsten høj, og det er foreslået, at den oprindelige mutation skete i en keltisk familie, måske i Irland, for nogle tusind år siden. Den høje forekomst langs den nordeuropæiske atlanterhavskyst, herunder Færøerne og Island, indikerer, at sygdommen er spredt ad søvejen. Da områderne er tæt sammenfattende med udbredelsen af vikingerne, kunne de have bidraget til at bringe sygdommen rundt under deres togter.

Sygdommen har ikke 100 % penetrans, hvilket betyder, at ikke alle med C282Y/C282Y-gener bliver syge. Fraktionen varierer mellem 5 og 30 % i studier, lavere hos kvinder end hos mænd. Forskellen mellem genhyppighed og påvist sygdom bliver mindre, hvis sygdommen kun baserer sig på blodprøver og ikke symptomatisk sygdom.

Symptomerne ved primær hæmokromatose er træthed og smerter fra leddene, særligt i hænder og fingre.

Symptomerne er bestemt af graden af jernforårsagede vævsskader. Data viser, at først ved jernoverskud, hvor koncentrationen af ferritin i blodet overstiger 1000 μg/l, ses symptomgivende alvorlige organskader.

Tidligt ses påvirkning af leveren ved blodprøver. Efterhånden udvikles bindevæv (fibrose) i leveren, som med tiden kan udvikle sig til skrumpelever (cirrhose). Ca. 15 % af personer med fremskreden hæmokromatose og cirrhose udvikler ad åre levercancer.

Mænd kan udvikle reduceret produktion af mandligt kønshormon (testosteron). I forbindelse med dette udvikler flere osteoporose og manglende seksuallyst. En del udvikler sukkersyge, som i starten ligner type-2 diabetes, men med tiden bliver insulin-krævende.

Ved svært jernoverskud udvikler en del symptomer fra hjertet med hjertesvigt og hjerterytmeforstyrrelser.

I huden ses øget melaninpigment, som sammen med jern i huden kan give personen en bronzefarvet gullig misfarvning i huden (heraf navnet bronzediabetes).

Diagnosen baserer sig i første omgang på blodprøver, der viser jernoverskuddet i kroppen. Koncentrationen af jern i blodet er høj og jernmætningen er høj, mellem 60 og 100 %. Jernmætningen afspejler, hvor mange af mulige bindingspladser på blodets jernbærende protein, transferrin, der er besat. Normalt er ca. en tredjedel besat. P-ferritin afspejler jerndepotet, idet 1 ug/l i ferritin svarer til omkring 7 mg jern. Koncentrationen af ferritin er typisk meget forhøjet, i svære tilfælde flere tusinde μg/l (normalt < 300 μg/l). Tidligere havde leverbiopsi en stor plads i diagnostikken, men det anvendes i dag mest ved tvivlstilfælde og mistanke om levercancer. I dag er DNA-undersøgelse med henblik på at afsløre de typiske mutationer i HFE genet afgørende. Jerndeponeringen i vævet kan påvises ved MR-scanning, hvor der er udviklet teknikker, som tillader en kvantificering af jernindholdet. Der ses jern i leddenes synovialismembran.

Hovedbehandlingen er åreladning af 500 ml blod. Jernindholdet i dette blodvolumen er 200–250 mg afhængig af koncentrationen af hæmoglobin, men da det totale jernindhold i kroppen ved HFE-relateret hæmokromatose kan løbe op i et tocifret antal gram, er det en langsommelig proces. I starten udføres åreladning hyppigt, ofte ugentligt, men senere, når koncentrationen af ferritin er faldet godt ned, foretages åreladningen sjældnere. Når endemålet er nået holdes tilstanden stabil med regelmæssige tapninger hver 3.-4. måned, svarende til ferritinværdier på 50-100 μg/l.

Hos de relative få, som ikke tåler de mange åreladninger, er der mulighed for en medikamentel jernfjernelse (jernkelation), men behandlingen er langvarig. Symptomer fra hjertet og lever forbedres betydeligt af tapningerne. Nedsatte hormonfunktioner forbedres normalt ikke, og der substitueres med relevant hormonbehandling. Også ledsymptomerne fortsætter ofte trods fyldestgørende åreladning og normalisering af kroppens jernlagre.

Prognosen er god for de velbehandlede og formentlig forbedret de senere år, idet der i dag er større opmærksomhed på denne diagnose, hvorfor diagnosen stilles tidligere. Er der udviklet fibrose i leveren, vil der være en mindre overdødelighed og en 15 % risiko for at udvikle levercancer. Normalt tilbydes undersøgelse af søskende samt familie i lige linje (forældre og børn).

I 1865 beskriver den franske læge Armand Trousseau en sygdom med leverproblemer og pigmentering af huden. Det kan være den første beskrivelse af en person med hæmokromatose. I 1889 brugte den tyske patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen for første gang betegnelsen hæmokromatose og viste, at pigmentering af leveren skyldtes jern. I 1935 beskriver den engelske geriater Joseph Sheldon i en monografi 311 tilfælde af hæmokromatose og konkluderer, at det er en arvelig sygdom med vævsskader, som skyldes jernaflejringer. I 1996 identificeres HFE-genet på kromosom 6. Mutationerne C282Y og H63D kobles som genetisk årsag til sygdommen.

Juvenil hæmokromatose er en tilstand, som skyldes enten mutationer i hemojuvelingenet, som er afgørende i overvågningen af størrelsen på leverens jerndepot (betegnes( type 2A). En anden type skyldes mutationer i hepcidingenet, som er afgørende for styringen af tarmens jernoptagelse (type 2B). Begge er recessive sygdomme, og som betegnelsen angiver, debuterer sygdommen i barndommen eller ungdomsårene, og sygdommen er præget af hjertesvigt og hormonforstyrrelser.

Denne type er en recessiv tilstand, overvejende beskrevet i Italien. De ramte personer har mutationer i genet for transferrin receptor 2, som er afgørende for registreringen af den cirkulerende jernmængde. Klinisk ligner tilstanden HFE-relateret hæmokromatose.

Denne type skyldes mutationer i ferroportingenet og arves som den eneste hæmokromatosesygdom dominant. I disse tilfælde kan jern ikke forlade makrofagerne. Jernmætningen i blodet er lav, og koncentrationen af ferritin er høj afspejlende det høje jernindhold i makrofager. Det kliniske billede er beskedent, da makrofager tåler jern bedre end andre celler.

Afrikansk siderose findes i Syd-og Centralafrika. Det skyldes et traditionsbetinget højt indtag af jern i forbindelse med hjemmebrygget øl og fermenterede drikkevarer, som fremstilles i jernbeholdere med jernstøv. Jernet ophobes først og fremmest i leveren. De fleste personer bliver ikke syge, men udvikler en stor lever og forhøjede leverblodprøver.