X-kromosominaktivering

Kvinder har to X-kromosomer, mens mænd kun har ét, i tillæg til Y-kromosomet. For at undgå at kvinder har dobbelt så meget genprodukt fra gener på X-kromosomet som mænd, sker der en inaktivering af det ene X-kromosom hos pattedyr af hunkøn.

Af menneskets 20.000–25.000 gener er omkring 1000 lokaliseret til X-kromosomet. En mutation i et af generne på X-kromosomet kan føre til X-bunden arvelig sygdom. X-bundne sygdomme rammer mænd, mens kvinder er raske bærere.

Hvert af de to X-kromosomer hos kvinder har varianter af gener, som ikke findes på det andet X-kromosom. Dette giver kvinder en større genetisk mangfoldighed, hvilket kan være en fordel. Hvis der er noget galt med det ene X-kromosom, har kvinderne et X-kromosom i reserve. I alle aldersgrupper, fra fosterlivet til alderdommen, har mænd højere dødelighed end kvinder. Det at have et X-kromosom i reserve kan forklare noget af denne forskel.

Inaktiveringen sker tidligt i fosterlivet og er permanent for den enkelte celle. Kvinder er derfor genetiske mosaikker. De har celler, hvor det aktive X-kromosom kommer fra far, og celler, hvor det aktive X-kromosom kommer fra mor. Inaktiveringen er tilfældig. Det medfører, at fleste kvinder har en nogenlunde ligelig fordeling af de to celletyper i kroppen. Nogle kvinder vil dog have flest celler, hvor enten fars eller mors X-kromosom er det aktive X-kromosom. Dette betegnes skæv X-kromosominaktivering.

Hos pungdyr, fx kænguruen, er det altid X-kromosomet fra faren, der er inaktiveret. Hunnerne hos pungdyr har derfor ikke to forskellige aktive X-kromosomer, som kvindelige pattedyr har, og de har dermed ikke et X-kromosom i reserve.

X-kromosominaktiveringen har vist sig at være en kompliceret proces. Processen styres af genet Xist, som er lokaliseret til X-inaktiveringscenteret.

Ikke alle generne på det ene X-kromosom inaktiveres, som tidligere antaget. Hele 30 % af generne på det inaktive X-kromosom hos mennesket undgår inaktiveringen, enten helt eller delvist. Dette indebærer, at kvinder kan have dobbelt dosis genprodukt fra mange gener på X-kromosomet sammenlignet med mænd. En betydelig del af forskningen er blevet udført på mus, hvor inaktiveringen er noget forskellig fra den hos mennesket. Udviklingen inden for genteknologien giver nye muligheder for at studere X-kromosominaktivering hos mennesket og vil forhåbentlig kunne besvare mange uløste spørgsmål omkring denne centrale biologiske proces.

Afvigelser i antal kromosomer er mindre alvorlige for X-kromosomet end for de øvrige kromosomer, autosomerne. Eksempler på sådanne afvigelser er Turners syndrom (45, X), trippel-X-syndrom (47, XXX) og Klinefelters syndrom (47, XXY), tetrasomi X (48, XXXX) og pentasomi X (49, XXXXX). Disse afvigelser er forenelige med liv. Når en person har mere end ét X-kromosom, bliver alle X-kromosomer undtagen ét inaktiveret.

Skæv X-kromosominaktivering er et fænomen, hvor en kvinde har en betydelig overvægt af celler, hvor X-kromosomet fra den ene forælder er inaktiveret. Skæv X-kromosominaktivering gør disse kvinder sårbare over for X-bundne sygdomme.

Vi har i dag kendskab til over 500 sygdomme, der skyldes mutationer i gener på X-kromosomet, og mange af disse er alvorlige. Kvinder, der har en skæv X-inaktivering, hvor de fleste celler har det muterede X-kromosom som det aktive X-kromosom, kan rammes af X-bundne sygdomme. Kendte eksempler på dette er kvinder med hæmofili eller muskelsygdommen Duchennes muskeldystrofi.

Hos ældre kvinder finder man oftere en skæv X-kromosominaktivering. Dette er først og fremmest beskrevet i blodets celler, som er let tilgængelige for undersøgelse. Betydningen af denne aldersforandring er ikke klarlagt.

Inaktivering af det ene X-kromosom blev først fremsat i 1961 som hypotese af den engelske forsker Mary Frances Lyon (1925–2014), og kaldes derfor også "lyonisering".

• X-kromosom
• autosomer
• mosaik
• epigenetik