kromosomabnormitet

Monosomi betyder, at der kun er ét kromosom, hvor der normalt er to i et par. Man kan ikke overleve med kun det ene autosom, medmindre der foreligger en mosaiktilstand, hvor nogle celler i kroppen kun har ét autosom, mens andre har to. Derimod kan man leve med kun ét X-kromosom. Individer med kun ét X-kromosom (X0) bliver piger med Turners syndrom, som indebærer underudvikling af æggestokke og hæmmet kønsmodning og eventuelt andre udfordringer.

Hvis man har tre i stedet for to autosomer i et kromosompar, kaldes det en trisomi. De fleste af trisomierne er uforenelige med liv, medmindre de foreligger som mosaik med normale kromosomsæt. De eneste trisomier, man kan leve med i alle cellerne, er trisomi 13, som giver Pataus syndrom, trisomi 18, som giver Edwards syndrom, og trisomi 21, som giver Downs syndrom. De fleste børn med trisomi 13 og 18 lever kun kortvarigt på grund af flere alvorlige udviklingsforstyrrelser og misdannelser.

Omtrent én ud af tusind drenge har mere end ét X kromosom og dermed Klinefelters syndrom. En del af drengene har lette kropslige eller andre forandringer, og de fleste kan ikke få børn. Mange mænd får at vide, at de har Klinefelters syndrom i forbindelse med kromosomundersøgelsen, der udføres rutinemæssigt ved ufrivillig barnløshed. Ved Klinefelters syndrom kan der være mere end to X kromosomer sammen med Y, eller mosaik mellem for eksempel XXY og XXXY. Jo flere X-kromosomer, desto større er sandsynligheden for at udvikle adfærdsproblemer.

Piger med tre X-kromosomer siges at have triple X eller triple X-syndrom. Deres frugtbarhed er normal. Nogle piger, der har problemer med læring eller adfærd, og som er usædvanligt høje, har fået påvist triple X. Det er usikkert, hvor hyppigt tre X-kromosomer forekommer hos kvinder uden kliniske symptomer, og om kvinder med triple X egentlig kan siges at have et syndrom. Det samme gælder for drenge, der har et ekstra Y-kromosom, kaldet dobbelt Y eller dobbelt Y-syndrom.

En sjælden gang har en befrugtet ægcelle eller et fosteranlæg tre eller fire eksemplarer af alle kromosomerne. Dette kaldes henholdsvis triploidi og tetraploidi, og de fleste kendte tilfælde er set i spontanaborterede fostre. Nyfødte med polyploidi har som regel en række alvorlige fysiske og psykiske udviklingsabnormiteter. De, som overlever de første uger, har haft polyploidi i mosaiktilstand.

En deletion er et tab af genetisk materiale, som kan ske ved et tilsyneladende tilfældigt kromosombrud. Nogle kopitalvarianter, som i sig selv ikke giver sygdom, for eksempel inversioner, giver øget risiko for en deletion hos afkommet. Deletioner kan i princippet opstå overalt i kromosomerne og være unikke for individet, der bærer dem, men der findes nogle kendte steder på kromosomerne, hvor der relativt ofte opstår deletioner. Deletionerne kaldes da rekurrente (af latin recurrens 'tilbagevendende'). Ved de rekurrente deletioner er effekten på individet nogenlunde godt kendt. Eksempler er deletion af den korte arm af kromosom 5, som giver cri du chat -syndrom.

Deletioner, der er så små, at man ikke kan se dem i et mikroskop, kaldes mikrodeletioner, og udviklingsforstyrrelser, der er et resultat af dem, kaldes mikrodeletionssyndromer (se tabellen nederst i artiklen). Deletion på den lange arm af kromosom 22 giver mikrodeletionssyndromet velocardiofacialt syndrom (også kaldet DiGeorge-syndrom eller 22q11-deletionssyndrom).

Den sundhedsmæssige effekt af den enkelte deletion afhænger af, hvilke gener der mangler eller på anden måde er påvirket af bruddet. Da brudpunkterne ved deletioner kan variere noget, kan effekterne også variere. Ved velocardiofacialt syndrom er der ofte ganespalte (latin velum 'ganen'), hjertefejl (græsk kardia 'hjerte') og specielle ansigtstræk (latin facies 'ansigt'), men ikke alle med deletionen har dette, og der findes over 50 forskellige træk, der er observeret hos forskellige personer med denne kromosomabnormitet.

En duplikation er tilføjelse af genetisk materiale, som kan ske efter kromosombrud og indsættelse af en eller flere ekstra kopier af gensekvensen. Duplikationer kan være sygdomsfremkaldende, afhængigt af størrelse og lokalisering på kromosomerne. Små duplikationer på kun nogle tusinde basepar kan være uden effekt for individet, og som for deletioner gælder, at effekten afhænger af, hvilke gener der omfattes eller bliver berørt af duplikationen. Når duplikationer omfatter et eller flere hele gener, kan de også kaldes partielle trisomier.

En række mikroduplikationer er blevet fundet at give øget sårbarhed for udviklingshæmning og udviklingsforstyrrelser, såsom de på 16p11.2 og 16p13.11, der kan give øget risiko for blandt andet udviklingshæmning eller indlæringsvanskeligheder, ADHD og autismespektrumforstyrrelser.

Ved en inversion har en kromosombid løsnet og vendt sig 180 grader, før den har fæstnet sig på det samme kromosom. Hvis der ikke mangler noget i brudpunkterne, behøver inversioner ikke at have sundhedsmæssig. En kendt inversion på X-kromosomet fører til blødersygdommen hæmofili A, da brudpunktet går gennem genet F8, som koder for koagulationsfaktor VIII. Det samme gælder for den arvelige medfødte stofskiftesygdom Hunters syndrom, hvor genet kan rammes af en inversion på X-kromosomet.

Når flere kromosomer er brudt, og dele af forskellige kromosomer bliver sammenføjet, opstår translokationskromosomer. Hvis dette sker uden, at noget DNA går tabt eller kommer til, er translokationen balanceret. Personer med en balanceret translokation er normalt raske, men der er øget risiko for ubalancerede kromosomafvigelser hos deres afkom. Hvis brudstederne i en balanceret translokation er lokaliseret inde i et gen, kan der opstå sygdomsmæssige konsekvenser, fordi genet ikke fungerer normalt. Translokationer er unikke fra person til person.

Når en celle med et translokationskromosom deler sig, kan der også opstå forskellige ubalancerede varianter med alvorlige konsekvenser eller en balanceret variant uden sygdomskonsekvenser. Translokationer, der medfører en udveksling af kromosommateriale mellem kromosomer, kaldes reciprokke.

En Robertsonsk translokation indebærer, at to kromosomer hænger sammen yderst på spidsen af de korte arme. Det totale antal kromosomer bliver da reduceret. Selvom Robertsonske translokationer regnes som strukturelle kromosomafvigelser, ligner konsekvenserne numeriske kromosomafvigelser.

Robertsonske translokationer opstår kun for kromosom 13, 14, 15, 21 og 22, og har ikke helbredsmæssige konsekvenser for den person som bærer translokationen, men indebærer risiko for kromosomsygdom hos afkom. Når kromosomerne skal skilles for at danne kønsceller, vil de to kromosomer, der hænger sammen, ende i samme kønscelle, som dermed får et kromosom for meget, og en anden celle vil mangle kromosomet. Dermed vil afkommet få enten ét eller tre kromosomer af denne type, hvilket normalt ikke er foreneligt med liv. Ved den Robertsonske translokation mellem kromosom 14 og kromosom 21 kan det resultere i et levedygtigt barn med Downs syndrom. Robertsonske translokationer er en kendt årsag til ufrivillig barnløshed. Kromosomtallet for en Robertsonsk translokationbærer er 45.

Når nogle af kroppens celler eller væv har kromosomabnormiteter, der ikke findes i de andre celler, kaldes det mosaik. Personer med mosaik kan leve med en kromosomforandring, der ellers ikke ville have været forenelig med liv. Mosaikker opstår efter befrugtningen, enten ved at kromosomafvigelsen opstår i en af fosteranlæggets celler, som senere deler sig til mange, eller at afvigelsen var til stede ved befrugtningen, men bliver normaliseret i en celle, der senere deler sig og bliver til mange. Det sidste fænomen kaldes redning (engelsk rescue). Ved mosaiktilstande er det svært at forudsige de sundhedsmæssige konsekvenser, da det ikke er muligt at afgøre, hvilke og hvor stor en andel af kroppens celler, der har den ene og den anden kromosomsammensætning.

Trisomi 8 er et eksempel på en afvigelse, man kan leve med kun som mosaik. Fordi det er mosaik, giver trisomi 8 meget varierende grad af medfødte udviklingsforstyrrelser og ydre kendetegn. Trisomi 21, som giver Downs syndrom, forekommer relativt sjældent som mosaik. Kønskromosomafvigelser forekommer ofte i mosaikform. Ved Turners syndrom er det mere almindeligt at finde en kønskromosommosaik i blodprøven end at finde kun celler med et X-kromosom. Det mest almindelige er at have XX og X i mosaik. Ved kønskromosommosaikker kan der af og til findes mere end to kromosomkombinationer i prøven, med både X- og Y-kromosomer.

Kromosomer kan undersøges ved mikroskopi af celler, der er blevet fikseret og farvet, mens de var i celledeling. Da trækker kromosomtrådene sig sammen og bliver tykke og er mulige at studere i mikroskopet. Meget små kromosomabnormiteter kan ikke påvises ved mikroskopering. Disse kaldes submikroskopiske kromosomabnormiteter.

Balancerede translokationer undersøges bedst ved at se på kromosomerne i et mikroskop, efter at de er behandlet med fluorescerende farvestof, der kan identificere DNA fra forskellige kromosomer. Teknikken kaldes fluorescens in situ hybridisering (FISH).

Fra begyndelsen af 2000'erne er det blevet almindeligt at diagnosticere kromosomabnormiteter ved at sammenligne mængden af DNA i de to homologe kromosomer maskinelt. Dette gøres med en metode, der kaldes array comparative genomic hybridisation (aCGH). Metoden går ud på at lade DNA'et fæstne sig (hybridisere) til mikromatriser (DNA-chips). aCGH er velegnet til at se, om der mangler noget DNA (deletioner) eller er ekstra DNA (duplikationer) i kromosomerne, og den kan detektere langt mindre forandringer end de, der kan ses i et mikroskop. Ved balancerede translokationer egner aCGH sig dårligt. Da er den totale DNA-mængde i kromosomerne normal, selvom dele af eller hele kromosomer kan hænge sammen eller have en afvigende placering, eksempelvis ved en inversion eller balanceret translokation.

I dag er det blevet muligt at påvise kopitalvarianter ved helgenomsekventering, og metoden tages i stigende omfang i diagnostisk brug. Denne sekventeringsmetode er baseret på hybridisering af DNA-fragmenter til en kendt referencesekvens.