スウェーデンコホート研究の問題点 1) 曝露把握が粗く、過小捕捉の構造が濃..

1) 曝露把握が粗く、過小捕捉の構造が濃厚

単一時点（妊娠初期の受診時）での助産師面接＋処方記録が中心。面接は「その時点までの使用経験」を聴取する形式で、その後のOTC 使用や断続的使用を取りこぼしやすい設計。継続的な再聴取・日誌・薬剤スキャン、あるいはバイオマーカー（臍帯血・胎便・尿）などの客観指標が使われていない。これでは非差別的誤分類→効果推定の希釈が強く起こる条件がそろう

実際の曝露率は7.49%と極端に低い（2,480,797例中185,909）。著者は「“1回でも”使った人（ever use）と“実質的ユーザー（複数日使用）”を区別せよ」と反論するが、曝露の少なさ自体が測定体制の感度不足を示すサインでもある。スウェーデン同時期の別コホートでは母親申告や尿中濃度で使用率が大幅に高い報告がある（例：SELMA、母体報告＋尿で曝露評価）。

2) “きょうだい 比較”は測定誤差に脆弱（効果をゼロ方向に潰す）

きょうだい内比較は家族共有の交絡を消せる反面、曝露測定誤差にきわめて弱い。Monte Carlo シミュレーションでは、曝露信頼性が下がり、同胞間で曝露が似ているほど、真の関連があっても「無関連」に見えやすいことが示されている。スウェーデン研究のようにOTC・タイミング・用量の不確かさが大きい状況は、“無関係”という結論を偽陰性にしやすい設計だと言える。

3) タイミング・用量情報が乏しく、臨界期や高用量の影響を検出しづらい

曝露は「有る/無し」や処方ベースの平均日量など粗い指標で、トリメスター別・発熱時の頓用・高用量連用など、神経発達に効きやすい“臨界期×用量”のシグナルを潰す。用量–反応が見えないのは、測定側の解像度不足の可能性を排除できない。

4) バイオマーカー研究との整合性が悪い

臍帯血・胎便などの客観曝露指標を用いた研究では、ADHD/ASDとの正の関連や用量反応が繰り返し観察されている（Boston Birth Cohort 等）。客観指標が陽性、自己申告＋処方の粗測定が陰性という“ミスマッチ”は、後者の曝露測定誤差をまず疑うのが王道。

予想される反論について

著者はレターで「“1回でも”使用と“複数日使用”を分けるべき」「NINFEA では1回でも：31%／5日以上：5.5%」と主張。しかし、だからこそ“5日以上の確度ある使用”を把握できる設計（反復聴取・電子記録の統合・バイオマーカー）が必要で、単一時点聴取＋処方記録では高用量・臨界期曝露の抽出力が不足している点は覆らない。

「測定誤差を想定したシミュレーションでも無関連は説明困難」との主張は、どの程度の誤分類を仮定したかに依存。7.5%という低曝露率とOTC断続使用の取りこぼし構造を考えると、現実の誤分類はシミュレーション想定を超える可能性がある。**外部妥当化（他研究の曝露率・バイオマーカー）**を踏まえた再検証が必要。