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はてなキーワード: 作動薬とは
元々食欲抑制効果を狙って作られた薬じゃないらしいからな。GLP-1 受容体作動薬は。
インスリンの分泌を促すと言うけど、特にグルカゴン（血糖を上げるホルモン）を下げるのがでかい。ストレスとかでグルカゴンの分泌が強い人が使うと血糖の乱高下がかなり穏やかになるのが目に見えてわかる。
インスリンの分泌を促すのは血糖値に応じて起きる作用ではあるが、膵臓が弱っているとこれもなかなかつらい。
一方で、グルカゴンの抑制効果は誰に対しても効く。だから1型の人も使っていたりするんだよな。
あー、はやくオルホルグリプロン来ねえかなあ。もう認可秒読みで先読み製造が始まってるらしいけど、何故か最初は肥満症なんだよな。
オルホルグリプロンは化学合成薬だから、マンジャロとか従来のGLP-1作動薬よりも製造コストはかなり安くなるはず。（今あるGLP-1作動薬は、遺伝子組み換えをした細菌を使って合成するバイオ薬品で製造コストがかなり高い）
最初はイーライリリーがぼったくり価格でふっかけてくるだろうけど、それでも薬剤そのものの製造コストや注射薬化するコスト分は下がる事が予想されるし、さらに注射薬の管理点数（処方すると病院側でも特殊な管理をすることになるからその管理点数）がなくなるだけでも患者の負担は地味に減る。
統合失調症の病態を理解する新たな理論的枠組みとして、神経回路レベルの情報処理における「最小作用の原理」からの逸脱が異常体験を引き起こすという仮説を提唱する[1][2][3]。
この理論は、従来のドーパミン仮説や神経回路異常説を統合し、自由エネルギー原理とベイズ推論の破綻を量子力学的アナロジーで説明する。
前頭葉-辺縁系のドーパミン伝達異常が神経回路の同期性を乱すことで、脳内の「作用積分」最小化プロセスが阻害され、確率的経路探索が活性化される。
その結果、通常は抑制される量子力学的な重ね合わせ状態が認知プロセスに顕在化し、幻覚・妄想などの陽性症状が発現するメカニズムを提案する。
神経回路の情報処理を特徴づける自由エネルギー原理は、ベイズ推論による予測誤差最小化の過程を定式化したものと解釈できる[3]。
この理論的枠組みにおいて、脳は外界の生成モデルを内在化し、感覚入力との予測誤差を最小化するように神経活動を最適化する。
この過程を物理系の「作用積分」最小化と数学的に等価なプロセスとして再解釈する。
神経回路の時々刻々の活動パターンは、ラグランジアン関数で定義される作用積分の極小値を探索する経路として記述可能である[3]。
従来のドーパミン仮説では、中脳辺縁系のD2受容体過活動が陽性症状の原因とされてきた[1]。
この理論的拡張として、ドーパミンシグナルが作用積分の地形形成に寄与する要因と位置づける。
具体的には、ドーパミンが神経回路の接続重み（シナプス強度）を調整することで、作用積分の局所的最小値の分布を変化させる。
統合失調症ではこの調節機能が破綻し、最適経路から外れた異常な作用極小値へのトラップが生じると考える[2][3]。
理研のモデルマウス研究で示された海馬の場所細胞異常[2]は、空間認知における作用積分最小化の失敗例と解釈できる。
通常、迷路探索時の神経活動は経路積分の最適化過程を反映するが、カルシニューリン変異マウスでは過剰な神経発火が作用地形の乱れを引き起こす。
この現象を、量子力学における経路積分の確率的広がりと数学的に類似した過程としてモデル化する。
前頭葉ドーパミン伝達の低下が皮質下系の過活動を引き起こすという修正ドーパミン仮説[1]を、作用積分の多極化現象として再解釈する。
ドーパミン濃度の地域差が神経回路の「温度パラメータ」として機能し、確率的経路選択の度合いを調整すると仮定する。
統合失調症患者ではこのパラメータが異常値を示し、確率的重み付けが狂うことで通常は無視される高エネルギー経路が選択されやすくなる[3]。
通常の認知処理では、多数の可能な神経活動経路のうち作用積分が最小となる古典的経路が支配的である。
しかし統合失調症では、神経回路のノイズ特性変化やドーパミン調節異常により、経路積分の確率分布が歪む。
この状態をシュレーディンガー方程式の非調和振動子モデルで記述し、固有状態の重ね合わせが異常知覚として体験されると考える。
観測問題を神経活動のマクロな収束過程と対応づける。通常、意識的注意が神経活動の波動関数を特定の状態に収束させるが、統合失調症ではこの収束プロセスが不安定化する。
特にデフォルトモードネットワークの過活動[2]が、内在的な観測者機能を阻害し、重ね合わせ状態の持続を許容すると仮定する。
マルチエレクトロード記録と光遺伝学を組み合わせ、迷路課題中の海馬神経集団の活動経路を作用積分で定量化する[2]。
統合失調症モデル動物で経路積分の分散が増大することを予測し、抗精神病薬投与によりこの分散が収束するかを検証する。
神経細胞集団間の同期性を量子もつれのアナロジーで測定する新規指標を提案する。
fMRIと脳磁図（MEG）を組み合わせ、デフォルトモードネットワーク内のコヒーレンス持続時間を計測することで、異常な量子状態の持続性を評価する[2][3]。
経頭蓋磁気刺激（TMS）を用いて特定神経回路の作用積分地形を改変する。前頭前皮質への高周波刺激により、異常な局所最小値から脱出するエネルギー障壁を低下させる[1][3]。
ドーパミン受容体部分作動薬により神経回路の「温度パラメータ」を調整し、確率的経路選択の重み付けを正常化する。
特にD1/D2受容体のバランス調節が、作用積分の地形平滑化に寄与すると予測する[1][3]。
本理論は、統合失調症の病態を神経回路レベルの情報最適化プロセスの破綻として再解釈し、異常体験の発生機序を説明する。
自由エネルギー原理と作用積分最小化の数学的等価性[3]、海馬の経路符号化異常[2]、ドーパミン調節障害[1]を統合する新パラダイムを提示した。
今後の課題は、量子神経科学的手法による理論の実証と、作用地形を標的とした新規治療法の開発である。
これにより、精神疾患の理解が物理学的原理に基づく統一理論へと発展する可能性が開かれる。
Citations:
[2] https://www.riken.jp/press/2013/20131017_1/index.html
https://adc.bmj.com/content/early/2024/10/15/archdischild-2024-327994.info
Gender medicine and the Cass Review: why medicine and the law make poor bedfellows
(ジェンダー医学とキャス・レビュー：なぜ医学と法は相性が悪いのか)
2024年4月、英国のカス・レビュー（Cass Review）の最終報告書が発表され、18歳未満のジェンダー・アイデンティティ関連医療の改善を目的とした勧告が行われた。このレビューは、NHSイングランド（NHSE）の依頼により実施され、特にホルモン治療のエビデンスが不十分であることを指摘し、臨床研究の枠組み内で提供されるべきであると結論付けた。
しかし、英国医師会（BMA）の評議会は、7月にレビューの「方法論的な弱点」に懸念を示し、特にYale Law SchoolのIntegrity Projectによるマクナマラらの論文がその根拠となっていた。
本論文では、カス・レビューの正当性を擁護し、批判の根拠となった論文の誤りを指摘している。
マクナマラ論文は、キャス・レビューが「標準的な臨床ガイドライン作成のプロセスに従っていない」と批判しているが、独立レビューはガイドラインとは異なる枠組みで行われる。
カス・レビューは、独立した公的調査として機能しており、医療ガイドラインとは異なる目的を持つ。
マクナマラ論文は「ヨーク大学のレビューが重要な研究を除外した」と主張するが、実際には最も包括的なシステマティック・レビューを行っており、多くの研究が「重大なバイアスのリスクあり」と評価されている。
例えば、Chen et al. (2023) および Tordoff et al. (2022) は、ROBINS-I基準で「重大なバイアスのリスク」と評価され、信頼性が低いとされた。
(3) 事実誤認
マクナマラ論文は、キャス・レビューがWPATH（世界トランスジェンダー健康専門家協会）のガイドラインを高評価したと主張するが、実際には「開発の厳密性35％、編集の独立性39％」と低評価していた。
また、キャス・レビューが「デ・トランジション率（性別移行の中止）を0.3%と報告した」とする誤った解釈を提示している。
(4) ジェンダー医療が他の小児医療より厳しく評価されているという誤解
マクナマラ論文は「キャス・レビューがジェンダー医療に対し、不当に厳しい評価をしている」と主張するが、実際には他の小児医療でも同様の基準が適用されている。
例えば、GLP-1作動薬（小児肥満治療）は、ランダム化比較試験（RCT）で検証されているが、ジェンダー医療のホルモン治療には同様のRCTが存在しない。
5. 結論
本論文は、BMAが未査読の法的文書に基づいてキャス・レビューを批判することは誤りであり、キャス・レビューの提言を受け入れ、より安全でエビデンスに基づいたジェンダー医療を提供するべきだと主張している。
キャス・レビューは、ジェンダー医療における科学的根拠の弱さを指摘し、慎重なアプローチを提案。
【食欲減退効果】
備考：
「向精神薬」と分類されており、個人輸入も規制されているため、
精神的・肉体的依存が認められており医師の処方に従う必要がある。
備考：
国内では糖尿病の薬として認可されており肥満症対策は保険適用外。
【糖質吸収阻害】
・α-グルコシダーゼ阻害薬
備考：
国内では糖尿病の薬として認可されており基本肥満症対策では保険適応外。
体内に吸収される量を減らすことで体重の増加を防ぐ。
・ビグアナイド薬
国内では糖尿病の薬として認可されており肥満症対策は保険適用外。
・SGLT2阻害薬
国内では糖尿病の薬として認可されており基本的には肥満症対策は保険適用外。
尿から糖を吸収する際に働くSGLT2というたんぱく質の働きを阻害し、
糖を吸収せずそのまま尿と一緒に排出する働きがある。
【脂質吸収阻害】
・オルリスタット
国内では長らく未承認薬となっていたが2022年11月に初の承認が下り薬局で販売されることになった。
脂溶性のビタミンや栄養素の吸収も阻害するためサプリ等で補う必要がある。
サイレースではそんな症状は起きない。飲んだらコトンと寝てしまう。しかし飲み始めて3ヶ月、最初の頃より効き目が落ちてきているのを感じる。
やはりベンゾも非ベンゾも2〜3ヶ月で耐性が生じるので、使用は短期間にとどめるのが望ましいのだと思う。
今年4月からの診療報酬改定で、同じベンゾジアゼピン系薬を1年以上同じ用量で飲み続けてる場合は診療報酬が減算されることになったが、2年後の診療報酬改定ではこの期間がさらに短くなるだろう（1年→半年→3ヶ月と2年ごとに締め付けがキツくなると予想）。もともとベンゾジアゼピン系（いわゆる「非ベンゾ系（z-drug；マイスリー、アモバン、ルネスタ……これらはベンゾジアゼピン受容体作動薬）」も含む）は漫然と使用する薬ではないのだから当然だ。
厚労省的にはロゼレムとベルソムラの使用を推進していきたいのだろうし、なんならトラゾドンを眠剤として使っていくのもいいだろう。どっちにしろ脱ベンゾ（しつこいようだけど、この「ベンゾ」にはベンゾジアゼピン受容体作動薬である非ベンゾ系（z-drug）も含まれる）は世界的な流れだし。
不眠症の人に対する「無理に寝なくていいメソッド」も、最近の「睡眠負債」という概念で効用を失いつつあるよね。
睡眠負債はこまめに返さないとどんどんたまっていき、返済不可能なまでになると身体に害を及ぼすという。
1日最低7〜8時間は寝ないと睡眠負債がたまり、日中の認知機能が低下する。
じゃあ休日に寝溜めして一気に負債を返済しようと思っても睡眠リズムが崩れるのでそれは許されないらしい。
薬に頼ろうと思っても、ベンゾジアゼピン受容体作動薬は常用量依存の問題があり、緊急避難的な使い方以外は許されない。
さあ大変だ！睡眠負債という概念で恐怖を煽っている睡眠専門医たちに助けを求めないといけない。
どうやら我々に残された方法は、睡眠専門医たちと、オレキシン受容体アンタゴニストと、メラトニン受容体アゴニストの売上に寄与する方法以外にないらしい。
